FIH Dose 산출 방법 : MABEL based

Toxicology의 관점인 NOAEL based로 safty factor를 잘 설정하여 계산하였으나 중대한 부작용이 발생한 TGN1412 사건 이후, EMA에서는 2007년에 Pharmacology관점의 MABEL(minimal anticipated biological effect level, 생물학적 효과수준)을 사용한 FIH dose 산출방식을 제시하였습니다. 

 

 

FIH Dose 산출의 첫걸음 : MARBEL, NOAEL, NOEL, LOEL, LOAEL 간단정리

 

FIH Dose 산출 방법 : NOAEL based

 

 

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아래는 NOAEL based와 MABEL based approach의 차이에 대한 그래프 입니다.

Muller PY et al., Current Opinion in Biotechnology 2009;20:722-729

 

 

 

특히 최근들어 관심이 높아진 bio의약품의 경우 FDA의 ICH S9: Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals에서 확인할 수 있다시피 MABEL approach를 사용하여 FIH dose를 선정할 것을 권고하고 있습니다. 

 

ICH S9 :

" For biopharmaceuticals with immune agonistic properties, selection of the start dose using a minimally anticipated biologic effect level (MABEL) should be considered. "

 

EMA :

“For investigational medicinal products for which factors influencing risk … have been identified, an additional approach to dose calculation should be taken. Information about pharmacodynamics can give further guidance for dose selection. The ‘Minimal Anticipated Biological Effect Level (MABEL) approach is recommended.”

 

 

 

먼저 MABEL은 '독성이나 약효 상관없이 어떠한 영향이라도 주어지게 되는 가장 최저의 용량'을 말하며 이를 위해 PK/PD연구가 수행되어야 합니다. 우리가 가장 최우선으로 봐야 할 것은 pharmacological effect이전에 safty이기 때문입니다.

 

 

가장먼저 고려되어야 할 사항은 다음과 같으며, 

 

1. 약물 작용 매커니즘

2. target의 약리작용

3. animal model에서와의 연관성

4. 대상환자군

 

MABEL선정을 위하여 정립된 방법은 없지만 기존에 수집된 in vitro/in vivo데이터를 모두 활용하여야 합니다.

 

in vitro에서는

- agonistic이나 antagonistic activity와 같은 약물 작용

- cytokine release 가능성

- receptor occupancy

- dose/concentration-response data등 약리학적 데이터를 포함하여,

 

in vivo animal study에서 수집될 수 있는

- animal-human간의 차이 : drug distribution, target distribution, expression level, affinity of target binding, intrinsic efficacy

- biological effect의 지속성과 가역성

- dose-exposure relationship (PK/PD)를 비교해 보아야 합니다.

 

 

 

 

예를들어 TGN1412를 계산해본다면,

적절한 약물이 투여될 때 agonistic/antagonistic activity에 따른 receptor occupancy를 계산해야합니다.

NOAEL based FIH dose를 가지고 약물을 투여 하였을 때 receptor occupancy가 90%로 나타났습니다.

TGN1412와 같은 CD28 agonist의 경우 10%미만이 적절한 값이었지만 말이에요.

때문에 Cytokine Release Syndrome으로 인한 중대한 이상반응이 관찰되게 되었습니다.

그럼 적절한 receptor occupancy를 가지는 concentration이나 dose를 찾을 수 있고 이 용량이나 농도가 target이 되고 이로 인해 찾아진 용량을 MABEL based approach를 사용하여 계산된 용량이 되겠네요.

 

가장 중요한사항은 NOAEL과 MABEL based approach로 도출된 약물의 dose중 작은값을 택하여 FIH dose로 선정해야 합니다.

Workshop on the Guideline for First-In-Man Clinical Trials for Potential High-Risk Medicinal Products

 

 

추가적으로 효과가 유효한 용량을 산출하기 위하여 PAD(Pharmacologically active dose)도 함께 고려되어 FIH의 최종 약물 용량을 선정하게 됩니다. 이전 포스팅의 그래프에서 확인하실 수 있다시피, 대체적으로 MABEL < PAD < NOAEL순으로 용량이증가하기 때문에 MABEL과 PAD사이의 값을 선정합니다.

 

 

 

 

도움이 되셨길 바랍니다.

 

 

 

 

 

REFERENCE

1. European Medicines Agency. Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-uman clinical trials with investigational medicinal products. 2007.

2. FDA ICH S9: Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals

3. Muller PY, Milton M, Lloyd P, Sims J, Brennan FR. The minimum anticipated biological effect level (MABEL) for selection of first human dose in clinical trials with monoclonal antibodies. Curr Opin Biotechnol. 2009 Dec;20(6):722-9. doi: 10.1016/j.copbio.2009.10.013. Epub 2009 Nov 5. PMID: 19896825.