FIH Dose 산출의 첫걸음 : MARBEL, NOAEL, NOEL, LOEL, LOAEL 간단정리

약물의 용량을 찾을 때 preclinical에서 독성시험을 하게 되는데

비슷한 용어가 많아 헷갈릴 때가 있었습니다.

 

이번에는 MARBEL은 무엇인지, NOEL, NOAEL, LOEL, LOAEL의 차이가 무엇인지 알아보고

이 값에 기준이 되는 PK parameter에 대하여 알아보도록 하겠습니다.

 

 

 

 

약물을 개발할 때 우리가 원하는 것은 최소 독성을 가지고 최고 효과를 보일 수 있는 약물 용량을 선정해야 겠죠.

 

 

약물의 dose가 증가함에 따라 두가지의 sigmoid모양의 곡선으로 나타낼 수 있는데,

유효한 효과를 의미하는 곡선과 독성 효과(death)에 대한 그래프 두가지로 나타낼 수 있습니다.

 

 

유효 효과를 의미하는 곡선에서 response 값이 50%인 지점을 ED50 (Effective Dose 50, 중간 유효용량),

독성 효과를 의미하는 곡선에서 response 값이 50%인 지점을 LD50 (Lethal Dose 50, 반수 치사량)라고 합니다.

 

 

이 때, toxicity가 발생하는 최소 용량을 LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level)이라고 하며,

그보다 작게 toxicity가 발생하지 않는 최대 용량을 NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)라고 합니다.

dose를 1mg, 2mg이런식으로 투여하기 때문에 NOAEL값과 LOAEL값이 다르게 나오게 됩니다.

 

 

그리고 유효효과 곡선에서 효과가 발생하는 지점인 LOEL(Lowest Observed Effect Level)을 MABEL(Minimal Anticipated Biological Effect Level, 최소용량)이라고 말하며, ED10정도를 사용하게 됩니다. 

 

 

NOEL(No Observed Effect Level, 무해용량)은 toxicity에 대한 값으로 response에 대한 dose range라고 생각하시면 됩니다. 즉, LOEL지점 전까지의 용량을 의미합니다.

 

 

 

 

그래프로 보이면 다음과 같습니다. 

 

 

 

 

이러한 Parameter을 기준으로 FIH dose를 설정을 하게 되는데

Human scale로 변환을 한다면,

ED50는 pharamcologically Active Dose (PAD),

NOAEL을 HED(Human Eqivalent Dose, 인체 등가 용량)으로 설정 할 수 있습니다.

 

가이드라인에서 NOAEL로 산출하는 방법을 제시하는 HED과는 달리 실제 임상에서의 PAD의 산출은 어렵다.

PAD는 PK/PD modeling을 통하여 구할 수 있다.

 

 

 

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FIH Dose 산출 방법 : NOAEL based

 

FIH 산출방법 : MABEL based

 

 

REFERENCE

1. Issues in the Design of Clinical Trials in Oncology

2. Why, how, and when to think about safety assessment during drug development

3. Dose Conversion Between Animals and Humans: A Practical Solution

4. Muller PY et al., Current Opinion in Biotechnology 2009;20:722-729

5. 의약품 비임상시험 가이드라인 질의응답집

6. 신약개발에 필수적인 관련 학문 분야