임상시험 디자인 : sampling point, sampling time 선정

임상시험을 계획 할 때 많은 sample point를 가지고 채혈을 하면 확실한 결과값을 도출할 수 있어 좋겠지만

환자의 건강에 위해를 가할 수 있어 윤리적으로 문제가 생길 수 잇고,

sampling point를 증가하게 되면 그만큼 분석을 해야하기 때문에 비용적으로 불가능합니다.

 

그렇다면 어떻게 sampling point와 sampling time 선정을 해야 좋을지 알아보도록 하겠습니다.

 

 

 

FDA와 EMA가이드라인에 따르면,

가장 먼저 PK endpoint로 가장 중요한 endpoint중 하나인 Cmax를 관찰해야 하므로,

sampling point가 Cmax를 커버할 수 있어야 합니다.

Cmax를 확인하기 위해 보통 5~15분 사이에 1회, 1시간일때 1회를 재게 되는데,

기준은 Cmax전 1point, Cmax주변 2point가 필요합니다.

그리고, 또다른 PK endpoint로 가장 중요한 endpoint중 AUClast가 AUCinf의 80%를 넘어야 합니다. 

multiple dosing study의경우 일정 주기마다 Ctrough를 함께 확인하며, steady state를 잘 가고 있는지 보아야 합니다.

 

 

이러한 큰 조건 아래 sampling point를 선정하게 됩니다.

 

 

이 paramter은 concetnration-time plot에서 확인 할 수 있느 변수로,

y축 semi log plot의 terminal phase에서 3 point이상 필요합니다.

terminal phase에서 terminal elimination rate constant가 추정이 되면 이를 기반으로 반감기나 Vd/F, CL/F등의 파라미터를 계산하기 때문에 중요합니다.

mutiple dosing study의 경우에는 elimination phase에서의 half-life를 제대로 확인하기 위해서는

last dosing후 채혈을 하여 terminal phase를 확인하는 것이 중요합니다.

다만 여러 조건이 되는 경우 first dose후 에서도 terminal elimination rate를 구할수는 있으나,

변수의 신뢰도를 높이기 위하여 last dosing 후 채혈을 추천합니다. 

 

 

또한 predose conditon일때 baseline cocentration확인을 위하여 1point를 sampling하며

predose sample을 포함하여 한 대상자당, 한 dosing regimen 당 single dose 기준으로 적어도 7 point 이상 총 12~18개의 sampling을 넘지 않도록 해아합니다.

 

 

그림으로 설명을 드리자면

위의 그래프처럼 적어도 7ponint는 꼭 필요하며,

이 외의 sampling ponint는 균일하게 배치하거나 연구 목적에 따라 보고자 하는 부분에 배치하여

sampling point를 디자인 합니다.

 

 

 

sampling time의 경우 약물이 충분히 elimination이 될 수 있도록 적어도 4반감기 이상은 확인하는 것이 좋습니다.

 

 

 

optimal sampling point를 선정하는 분야도 있는만큼

현재도 sampling point에 관련하여 연구가 진행되고 있습니다.