FIH Dose 산출 방법 : NOAEL based

healthy volunteer에 투여하기 위한 FIH dose 산출 방법이 여러가지가 있는데,

그 중 regulation guidance에서 제시하는 NOAEL based approach에 대하여 알아보겠습니다.

 

 

 

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FIH Dose 산출의 첫걸음 : MARBEL, NOAEL, NOEL, LOEL, LOAEL 간단정리

 

FIH 산출방법 : MABEL based

 

 

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FDA에서 제시하는 "Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers"에서는 MRSD(Maximum recommended starting dose, 최대권장시작용량)을 산출하는 방법을 각 step으로 설명하고 있습니다.

 

Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials f

 

 

Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (FDA)

 

 

가장 적절하고 가장 민감한 동물 종으로 구한 NOAEL을 가지고 체표면적을 고려해 HED(human equivalendt dose, 인체등가용량)으로 환산 하도록 합니다.

 

 

NOAEL을 사용해서 HED를 구하는 방법은 식을 이용해 직접 계산하거나,

FDA에서 제공하는 테이블을 참고하여 구할 수 있습니다. 

Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (FDA)

 

 

직접 계산할 수 있는 식은 다음과 같습니다.

 

$$ HED=Dose_{animal}\times \left ( \frac{Weight_{animal}}{Weight_{human}} \right )^{1-b } $$

 

전통적으로 b값은 allometric 을 고려하여 0.67과 0.75를 사용 하고 있지만

0.75를 사용하는 경우 toxic에 대한 위험도가 올라가기 때문에 0.67로 두는 것을 권장하고 있습니다.

 

 

 

 

예시를 들어 볼까요?

4kg짜리 토끼에게서 NOAEL값이 25mg/kg으로 도출되었다고 할 때 HED를 다음과 같이 계산 할 수 있습니다.

 

$$ HED=25mg/kg \times \left ( 4/60 \right )^{1-0.67} =25 \times 0.41 = 10mg/kg $$

 

또는, 위 테이블을 참고하여 standard concersion factor을 사용한다면 아래와 같겠네요.

 

$$ HED=25mg/kg \div 3.1 = 8.1mg/kg $$

 

 

이렇게 계산된 HED의 값에 safty factor로 나누어 최종 dose를 구하게 됩니다.

 

 

 

 

safty factror의 경우 기본값은 10이지만 PK나 PD에 의하여 바뀔 수 있으며 최소 10이상으로 두고 있습니다.

위의 식을 가지고 안전계수가 10으로 가정한다고 할 때, 최종 FIH 용량을 선정해본다면

 

$$ HED/safty \,factor = 10mg/kg \div 10=1mg/kg $$

$$ HED/safty \,factor = 8.1mg/kg \div 10=0.81mg/kg $$

 

1mg/kg 또는 0.81mg/kg으로 선정해 볼 수 있습니다.

 

 

 

 

 

REFERENCE

1. Estimating the maximum safe starting dose in the initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers (FDA)