임상시험 디자인 : Steady State, Dosing Interval, Study Period

Multiple dosing study를 진행한다면 약물을 어떤 간격으로 투여하는 것이 좋을지 고민을 하게 됩니다.

dosing interval은 약물이 적정효과가 나올 수 있도록 therapeutic range에 잘 도달 하는가를 결정하는 농도의 steady state를 결정하는 중요한 디자인 요소 중 하나입니다.

약을 자주 많이 주면 빠르게 도달하는걸까요? 얼마나 간격을 주는 것이 적절할까요?

 

 

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Mulitiple dose NCA분석에서 필요한 약동학 파라미터 (PK parameter)

Multiple Dose Clinical Trial NCA분석에서 필요한 약동학 파라미터 (PK parameter)

 

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약물을 투여한다고 할 때, 약을 한번 먹고 끝내는 경우는 거의 없습니다.

약물이 제대로된 약효의 범위 내로 끌어 올리도록 여러번 일정간격으로 투여하고 있죠.

이 때 체내에서는 약을 먹는 족족 체내에 약물이 쌓여 끝없이 올라가지 않습니다.

특정 시점부터는 약물의 농도가 체내에서 더이상 증가하지 않는 steady state에 도달하게 되죠.

이러한 특징은 약물의 제거상수가 1차 약동학을 따르기 때문에 나타나게 되며,

만약 제거가 1차 약동학을 따르지 않는다면 조금 다르게 고려합니다.

 

 

 

그럼 가장 농도의 가장 큰 값 (Cmax)도 점점 높아지다가 일정해지겠죠?

이 때 약물의 Cmax는 다음과 같이 구합니다.

 

$$  C_{max}=\frac{Dose}{V_{d}}\times (1+e^{-k\tau }+e^{-k2\tau }+ \cdots +e^{-k(n-1)\tau }) $$

 

등비수열 합공식에 의해,

 

$$ C_{max}=\frac{Dose}{V_{d}}\times (\frac{1-e^{-kn\tau }}{1-e^{-k\tau }}) $$

 

자 이때 steady stae은 약물을 무한히 먹었을때를 가정하고 있기 때문에 \( e^{-kn\tau }=0 \) 으로 수렴하므로,

 

$$ C_{max,ss}=\displaystyle \lim_{n \to \infty }\frac{Dose}{V_{d}}\times (\frac{1-e^{-kn\tau }}{1-e^{-k\tau }})=\frac{Dose}{V_{d}}\times (\frac{1}{1-e^{-k\tau }}) $$

 

이렇게 됩니다!

 

이 식에서 \( k \)는 \( \lambda _{z} \)이고,

\( t_{1/2}=0.693/\lambda _{z} \)이기 때문에

투여간격에서 가장 먼저 고려해야 하는 것은 약물의 반감기 임을 알 수있죠.

우리는 무한대동안 약을 먹지는 않죠.

투여기간인 \( n\tau \)가 \( t_{1/2} \)의 4~5배가 넘어가면  \( e^{-kn\tau } \)가 매우 작은 값으로 계산이 되기 때문에 steady state에 도달했다고 가정하게 됩니다.

 

정리하자면 다음과 같습니다.

 

$$ n\times \tau \geq  t_{1/2}\times 4\sim 5 $$

 

n이 짧아도, tau가 짧아도 항정상태에 도달 할 수 없다는 의미입니다.

 

Q. n이 동일할 때 tau값(투약주기)을 짧게 하면 빨리 도달하나요?

A. 아닙니다. 위의 식에 의해 빠르게 도달하지는 않습니다.

\( 1-e^{-k\tau} \)가 증가하여 Cmax값이 높아질 수는 있겠네요.

 

Q. 그럼 n이 동일할 때 tau값이 짧게, 용량을 많이 약을 주면 빨리 도달하나요?

A. 일정한 용량으로 준다면 아닙니다.

위의 식에 의해 약물의 용량을 늘려준다 하더라도 해당 용량의 steady state까지 빠르게 도달하지는 않습니다.

절대적인 용량이 높아진다면 Cmax값이 높아질 수 있겠죠?

다만 고려해야하는 사항이 있는데, 용량이 늘어나면 steady state의 농도값도 증가하기 때문에 원하는 steady state를 만들기 위하여 loading dose로 용량을 쎄게 줘 그보다 낮은 용량의 maintanence dose의 steady state를 맞춰 원하는 효과를 보는 경우도 있습니다.

 

 

Q. loading dose를 줘서 빠르게 항정상태를 만드는 방법도 있는데 그거랑 차이가 뭐에요?

A. 만약 일정한 용량 A mg으로 준다면 A mg의 항정상태까지 도달하는데 시간은 4~5반감기로 일정합니다.

처음 3일을 A mg을 주다가 그보다 용량이 적은 B mg으로 꾸준히 주게된다면 B mg 항정상태로 바뀌게 됩니다.

B mg의 항정상태가 therapeutic range에 있을때 이러한 방법으로 고의적으로 높은 용량을 주어 빠르게 항정상태에 도다르게 하기도 합니다.

 

 

 

자 이제 투여 횟수랑 기간을 늘려 4반감기 이상까지 투여할 수 있게해서 steady state에 도달해야하는것은 알겠는데,

그럼 적정 간격은 대체 얼마나 줘야되는걸까요? 얼마정도가 적당할까요?

 

박스안의 식을 다시 한 번 잘 살펴보도록 해요.

만약 반감기가 tau값보다 훨씬 짧다면 애초에 축적이 불가능하게 됩니다. 

따라서 tau값은 4반감기 이상보다 길게 설정을 해야겠죠?

 

이러한 parameter의 관계를 고려하여 용량과 interval, period설정이 필요합니다.

therapeutic window가 좁다면 자주 약물을 투여해주면서 Cmax를 관리해주는 것이 필요합니다.

약물의 농도가 높을때 AE의 발생 risk가 증가하기 때문이죠.

 

 

 

도움이 되셨으면 합니다.