Single Dose NCA분석에서 필요한 약동학 파라미터 (PK parameter)

single dose clinical trial에서 efficacy를 평가하기 위하여 noncompartmental analysis(NCA)를 통한 약동학 파라미터를 분석하게 됩니다.

약동학 파라미터는 ADME (absorption, disposition, metabolism, elimination)을 대표하는 값이며, 임상시험의 목적에 따라 다른 primary와 secondary endpoint를 사용하게 됩니다.

plasma와 serum에서 기본적으로 사용하는 약동학 파라미터들이 어떤 것이 있는지 알아보도록 하겠습니다.

 

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NCA 분석 방법

NCA로 AUC 구하는 법 (linear up log down, linear/log trapezoidal)

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Mulitiple dose NCA분석에서 필요한 약동학 파라미터 (PK parameter)

Multiple Dose Clinical Trial NCA분석에서 필요한 약동학 파라미터 (PK parameter)

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single dose study는 약물의 단순한 약동학적 특성을 확인하이 위하여 수행하는 경우가 대부분이고,

예를 들어 약물이 extravascular로 투여되었을 때(경구투여 등) 기대하는 concentration 그래프의 모습은 이렇습니다.

그래프에서 보시다시피 single dose는 한 점을 찍고 내려오는 모양을 가지고 있습니다.

이 점의 좌표값, 곡선의 면적 등으로 약물의 특성을 파악하게 됩니다.

 

 

 

Primary Endpoint :

 

1. \(AUC_{0-last} , AUC_{0-\infty }\)

AUC는 Area Under Curve의 약자로

약물의 concentration이 그리는 그래프의 적분값(면적)으로 약물의 exposure를 나타냅니다.

\(AUC_{0-last}\)는 0부터 last sample point까지의 면적이고,

\(AUC_{0-\infty }\)는 0부터 infinity까지의 면적입니다.

이때, 사실 무한한 시간까지 채혈을 할 수 없기 때문에 observation의 last point전 3 point와 같이 terminal slop를 regression을 통해 구하여 extrapolation을 시켜 구하는 방법으로 infinity를 추정합니다.

$$AUC_{inf,obs} = AUC_{last} + \frac{C_{last}}{\lambda_{z} }$$

 \(C_{last}\)는 마지막 채혈 포인트의 concentration값입니다.

 

둘 중 어떤 parameter을 primary로 사용하는 것은 연구자의 몫일 듯싶습니다. 사실상 큰 차이는 없거든요..

primary로 사용하지 않은 parameter은 secondary로 사용하게 됩니다.

 

 

2. \( C_{max} \)

\( C_{max} \)는 maximum concentration으로 약물이 얼마나 높은 concentration peak를 찍는지를 보기 위함입니다.

이 parameter을 가지고 약물이 충분히 흡수되었는지를 가리키고

약물의 독작용을 일으킬 가능성이 있는지에 대한 정보를 나태내고 있습니다.

간혹 약물이 multiple peak를 보일 때도 있지만, \( C_{max} \)는 의미 그대로 가장 큰 값을 의미합니다.

 

 

 

 

Secondary Endpoint :

 

1. \( T_{max} \)

\( T_{max} \)는 \( C_{max} \)가 되는 데 걸리는 시간을 의미합니다.

보통 임상시험을 하게 되면 특정 sampling point에서만 채혈을 할 수 있기 때문에 \( T_{max} \)는 연속적이지 않습니다.

때문에 분석을 할 때 median (min-max)로 나타내는 경우가 많습니다.

 

 

2. \( t_{1/2} \)

약물의 반감기로 약물의 농도가 절반으로 줄어드는 데 걸리는 시간을 의미합니다.

terminal elimination rate (\( \lambda_{z} \))의 수식으로 설명되는 parameter입니다.

$$  t_{1/2} = ln2/ \lambda_{z} $$

 

 

3. \( V_{d}/F \)

약물의 분포 용적입니다. 

약물이 몸 안에 퍼져있는 정도를 부피로 표현을 한 파라미터입니다.

약물 청소율과 밀접한 관련이 있으며, \( V_{d} = Cl / k_{el} \)로 계산할 수 있습니다.

 

 

4. \( Cl/F \)

약물의 청소율입니다.

plasma나 serum에서 녹아있던 약물이 시간당 얼마나 빠져나가는지에 대한 파라미터입니다.

주의하여야 할 점은 청소율은 약물의 양(mg/h)에 대한 단위가 아닌 부피(L/h)에 대한 단위라는 점입니다.

약물의 양으로 표현하게 되면 시간이 지나 농도가 줄어들면 양도 같이 줄어들지만

부피로 표현을 하게되면 시간이 지나도 혈액의 양은 같은 부피를 가지고 있기 때문에 일정하기 때문입니다.

 

*F는 bioabailiability를 의미하며 약물이 혈액이 아닌 경구투여나 근육주사와 같이 그 외의 경로로 투여되었다면 꼭 있어야 하는 변수입니다. F는 extravascular 투여 시 혈액에 있는 약물의 양과 intravascular 투여 시 혈액에 있는 약물의 양의 비로 나타낼 수 있습니다. 임상시험에서는 투약 후 concentration으로부터 구할 수 있는 parameter이기 때문에 F값이 포함된 값이라 생각하시면 됩니다.

 

 

 

 

 

Other Parameter for single dose PK:

 

1. \( \lambda_{z} \) (\( k_{el} \))

마지막 채혈 전 몇 포인트를 잡아 regression 하여 구하는 terminal elmination rate입니다.

제거속도상수이기 때문에 청소율이나 분포용적, 반감기를 구할 때 사용하는 변수입니다.

sencondary endpoint에 포함하기도 하지만 반감기와 청소율이 충분히 이 변수를 설명할 수 있어 굳이 포함하지 않는 경우도 있습니다.

 

 

2. \( \%AUC_{Extrap} \) 

앞서 primary endpoint의 \(AUC_{0-\infty }\)와 \(AUC_{0-last}\)의 비를 나타내는 파라미터입니다.

이를 통해 몇%만큼 extrapolation이 되었는지 확인할 수 있습니다.

$$ \%AUC_{Extrap} = (1-\frac{AUC_{0-\infty }}{AUC_{0-last}}) $$

 

 

 

 

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이 밖에도 다른 변수들도 있으나, 약물의 특성과 연구목표에 따라 추가하여 보기도 합니다.

 

 

 

Reference

FDA guideline, Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA

EMA guideline, GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE