Multiple Dose NCA분석에서 필요한 약동학 파라미터 (PK parameter)

multiple dose clinical trial에서 efficacy를 평가하기 위하여 noncompartmental analysis(NCA)를 통한 약동학 파라미터를 분석하게 됩니다.

약동학 파라미터는 ADME (absorption, disposition, metabolism, elimination)을 대표하는 값이며, 임상시험의 목적에 따라 다른 primary와 secondary endpoint를 사용하게 됩니다.

plasma와 serum에서 기본적으로 사용하는 약동학 파라미터들이 어떤 것이 있는지 알아보도록 하겠습니다.

 

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NCA 분석 방법

NCA로 AUC 구하는 법 (linear up log down, linear/log trapezoidal)

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Single dose NCA분석에서 필요한 약동학 파라미터 (PK parameter)

Single Dose Clinical Trial NCA분석에서 필요한 약동학 파라미터 (PK parameter)

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multiple dose study는 약물의 약동학적 특성과 더불어

약물의 반응까지 걸리는 시간이나 농도값 등 반응과 관련한 값을 확인하이 위하여 수행하는 경우가 대부분이고,

예를 들어 약물이 extravascular로 투여되었을 때(경구투여 등) 기대하는 concentration 그래프의 모습은 이렇습니다.

 

그래프에서 확인하실 수 있다시피 concentration이 어느 concentration까지만 올라가고 그 이상 안 올라가는 steady state현상을 보이게 되는데요, multiple dose에서는 이 steady state를 보기 위하여 수행하기 때문에 파라미터도 steady state에서의 파라미터를 사용하게 됩니다.

 

 

Primary Endpoint :

1. \(AUC_{tau} \)

약물이 steady state에 도달하였을 때, tau기간 동안 측정된 면적입니다.

그림으로 나타내면 아래와 같습니다.

 

Q. 그렇다면 \(AUC_{0-last} , AUC_{0-\infty }\)는 사용을 안 하나요?

multiple dosing시에 마지막 tau에서 \(AUC_{0-last} , AUC_{0-\infty }\)도 primary endpoint사용하기도 하지만

결국 multiple dosing 시 steady state에서 tau시간 동안의 면적이 single dose로 투여하였을 때 \(AUC_{0-\infty }\)와 같아

\(AUC_{tau} \)만 보기도 합니다.

 

만약 속방형(immediate-release preparation, IR) 제제의 동등성시험의 경우

마지막 tau에서 \(AUC_{0-last}\)대신 \(AUC_{0-72h}\)를 사용하는데요,

이러한 이유는 약물을 먹고 배설을 할 때까지를 고려해 볼 때

약물이 72시간 이상 체내에 머물지 않을 것이다라고 가정할 수 있기 때문입니다.

 

 

2. \(C_{max,ss} \)

steady state에서의 concentration max값을 확인합니다.

이 parameter을 가지고 약물이 충분히 흡수되었는지를 가리키고

약물의 독작용을 일으킬 가능성이 있는지에 대한 정보를 나태내고 있습니다.

 

 

 

 

Secondary Endpoint :

 1. \(C_{min,ss} \)

steady state에서의 concentration minimum값을 의미하나

EMA가이드라인에서는 Ctrough와 같은 의미로 사용합니다.

Ctrough의 기본적인 정의는 다음 투여 직전 sampling 하였을 때 concentration을 의미합니다.

마지막 투여 직전에서 sampling을 실시하여 얻어진 concentration값을 \(C_{min,ss} \)으로 가정하기도 합니다.

 

Cmin과 Ctrough의 차이를 알고 싶으시다면 다음 링크를 통해 확인해주세요.

 

PK parameter : Cmin vs Ctrough

 

 

2.  \(C_{avg,ss} \)

steady state에서의 평균 concentration값을 의미합니다.

\(C_{min,ss} \)와  \(C_{max,ss} \)의 평균값으로 \(AUC_{tau} / tau\)로 계산할 수 있습니다.

 

 

3.  \(AUC_{0-\infty} \)

\(AUC_{0-\infty }\)는 마지막 tau에서 0부터 infinity까지의 면적입니다. primary endpoint로 사용하기도 합니다.

무한한 시간까지 채혈을 할 수 없기 때문에 observation의 last point전 3 point와 같이 terminal slop를 regression을 통해 구하여 extrapolation을 시켜 구하는 방법으로 infinity를 추정합니다.

$$AUC_{inf,obs} = AUC_{last} + \frac{C_{last}}{\lambda_{z} }$$

 \(C_{last}\)는 마지막 채혈 포인트의 concentration값입니다.

 

 

4.  \(T_{max,ss} \)

\( T_{max,ss} \)는 \( C_{max,ss} \)가 되는 데 걸리는 시간을 의미합니다.

보통 임상시험을 하게 되면 특정 sampling point에서만 채혈을 할 수 있기 때문에 \( T_{max,ss} \)는 연속적이지 않습니다.

때문에 분석을 할 때 median (min-max)로 나타내는 경우가 많습니다.

 

 

5.  \(t_{1/2} \)

약물의 반감기로 약물의 농도가 절반으로 줄어드는 데 걸리는 시간을 의미합니다.

이 파라미터는 elimination 파라미터이기 때문에 보통 마지막 투여 후 채혈한 값으로 구합니다.

terminal elimination rate (\( \lambda_{z} \))의 수식으로 설명이 가능합니다.

$$  t_{1/2} = ln2/ \lambda_{z} $$

 

 

6.  \(Cl_{ss}/F \)

약물의 청소율입니다.

plasma나 serum에서 녹아있던 약물이 시간당 얼마나 빠져나가는지에 대한 파라미터입니다.

$$ Cl_{ss}/F= Dose/ AUC_{tau} $$

주의하여야 할 점은 청소율은 약물의 양(mg/h)에 대한 단위가 아닌 부피(L/h)에 대한 단위라는 점입니다.

약물의 양으로 표현하게 되면 시간이 지나 농도가 줄어들면 양도 같이 줄어들지만

부피로 표현을 하게되면 시간이 지나도 혈액의 양은 같은 부피를 가지고 있기 때문에 일정하기 때문입니다.

 

 

7.  \(V_{z}/F \)

약물의 분포 용적입니다.

약물이 몸 안에 퍼져있는 정도를 부피로 표현을 한 파라미터입니다.

약물 청소율과 밀접한 관련이 있으며, \( V_{z}/F = Cl_{ss} / k_{el} \)로 계산할 수 있습니다.

 

 

 

 

 

Other Parameter for multiple dose PK:

1. Accumulation index (\( R_{ac} \)) 

drut accumulation ratio라고도 불리며 약물이 steady state에 도달했는가를 알 수 있는 변수입니다.

steady state에서 tau일 때의 AUC와 single dose와의 AUC비율을 의미하는데,

쉽게 multiple AUC/single AUC로 생각하시면 편할 듯싶습니다.

 

multiple 일 때 steady state에서 tau시간 동안의 면적이

single dose로 투여하였을 때 \(AUC_{0-\infty }\)와 같아 1보다 큰 수가 나와야 accumulation이 된다는 의미겠죠?

 

출처 : wikipedia

 

$$R_{ac} = \frac{AUC_{tau}}{AUC_{0-tau}}$$

 

 

2. fluctuation (\( PTF \))

peak-trough fluctuation의 약자로 steady state에서의 최대 최솟값의 변화를 보는 변수입니다.

아래의 식으로 계산하며 %로 변환하여 표기하게 됩니다.

$$ (C_{max,ss} - C_{min,ss}) / C_{avg,ss} $$

%가 높을수록 약물의 distribution과 elimination이 빠른 경향으로 해석이 되며

theraupeutic range에 잘 들어와 있는지 체크할 필요가 있습니다.

 

 

3. \( \lambda_{z} \) (\( k_{el} \))

마지막 투여 후 마지막 채혈 전 몇 포인트를 잡아 regression 하여 구하는 terminal elmination rate입니다.

제거속도상수이기 때문에 청소율이나 분포용적, 반감기를 구할 때 사용하는 변수입니다.

sencondary endpoint에 포함하기도 하지만 반감기와 청소율이 충분히 이 변수를 설명할 수 있어 굳이 포함하지 않는 경우도 있습니다.

 

 

4. \( \%AUC_{Extrap} \)

앞서 primary endpoint의 \(AUC_{0-\infty }\)와 \(AUC_{0-last}\)의 비를 나타내는 파라미터입니다.

이를 통해 몇%만큼 extrapolation이 되었는지 확인할 수 있습니다.

$$ \%AUC_{Extrap} = (1-\frac{AUC_{0-\infty }}{AUC_{0-last}}) $$

 

 

5. \( Vd_{ss} \)

해당 변수는 steady state에서의 volume에 대한 parameter로, \( Vd_{z}/F \)와는 다른 변수입니다.

대부분 infusion등 IV투여시 구하는 변수이며, 만약 extravascular투여 시에는 F(bioavailability)로 나누어 주게 됩니다.

\( AUMC_{0-\infty}/AUC_{0-\infty} \)를 가지고 steady state에서 얼마나 균일하게 분포되었나를 확인하여 부피값을 구하게 됩니다. 1이 될수록 고르게 분포한다는 의미입니다.

이 때 사용하는 \(AUMC_{0-\infty} \)가 조금 생소할 수 있는데, 중간의 M은 모멘텀이라는 의미로 누적 AUC라고 생각하면 좋을 것 같습니다.

$$ AUC_{0-\infty} = AUC_{0-last} + \frac{C_{last}}{\lambda_{z}} $$

$$ AUMC_{0-\infty} = AUMC_{0-last} + \frac{t_{last} * C_{last}}{\lambda_{z}}+\frac{C_{last}}{\lambda_{z}^{2}} $$

 

$$ Vd_{ss}=MRF_{0-\infty}*CL_{ss}/F=\frac{AUMC_{0-\infty}}{AUC_{0-\infty}}*\frac{Dose}{AUC_{0-\infty}} $$

 

 

 

 

 

Reference

FDA guideline, Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA

EMA guideline, GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE

Phoenix Winnonlin Guideline